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李灵军:CASMS 薪火相传 让华人在国际质谱舞台上更闪耀
2016-07-27 00:06 阅读数:1658

2016 ASMS举办期间,北美华人质谱学会(CASMS)组织举办了一系列活动,尤其是首次成功承办了第6届世界华人质谱会。为使大家更多地了解CASMS的工作特点,以及为每位质谱工作者提供的帮助,我们采访了现任CASMS会长李灵军教授。作为在美国分析化学和质谱领域获奖众多的华人质谱优秀工作者,李灵军分享了自己加入并贡献于CASMS的历程,以及对质谱未来发展的预期,希望对关注质谱全球发展的网友们有所帮助。

  

美国华人质谱学会主席、美国威斯康星大学麦迪逊分校药学院药物科学和化学系教授李灵军(右)分析测试百科网总经理卞利萍(左)

  开辟神经肽和质谱结合的独创领域

  李灵军出身于知识分子家庭,父母都是大学教授,从小在校园环境中长大,耳濡目染,李灵军也成了大学教授。“我知道自己喜欢做研究,并觉得这条路富有挑战性,可以不断开拓新的领域,做出新的发现,”李灵军说。

  从本科毕业设计开始李灵军就接触了质谱,当时她就读于北京工业大学环境分析化学环境监测专业,后到中科院生态环境中心做实习并工作一段时间,后来有机会去加拿大环保局用高分辨的气质联用做环境样品分析。出于对质谱的热爱,李灵军申请到美国伊利诺伊大学香槟分校(UIUC)攻读分析化学和分子生物化学的博士学位,师从于Jonathan Sweedler(现任美Anal. Chem.主编),论文是单细胞的MALDI-TOF-MS分析;接着到美国太平洋西北国家实验室(PNNL)在Richard Smith组做博士后,用FTICR-MS做蛋白质组学研究。由于博士论文是做神经肽,所以她又在布兰迪斯大学神经生物学家Eve Marder实验室做博士后,从事神经分子生物学和电生理学的研究。2002年起到美国威斯康星大学麦迪逊分校任教并开展独立研究,发展了质谱和神经生物学结合的独特研究领域,现任该校药学院和化学系双聘教授,并获该校Vilas 杰出成就教授称号。

  谈到自己的研究领域,李灵军表示,神经生物学尤其是神经肽的检测非常具有挑战性。在生物体神经元组织中,神经肽的含量非常低,对质谱的灵敏度要求很高;还常遇到动态范围不够和化学结构复杂性等问题。故课题组主要聚焦在改进现有质谱的分析平台,结合色谱、毛细管电泳等多种技术,来提高分析的灵敏度和选择性。在博士后阶段,她选择了甲壳类动物(螃蟹和龙虾)做神经肽的生物模型,但甲壳类动物的基因组序列还没有完全测定出来,因此比传统蛋白质组学研究更困难;需要做大量的de novo从头测序、以及化学衍生化等方法来发现和鉴定神经肽。李灵军课题组构建了基于高灵敏度质谱的多维分析平台, 并应用此平台发现了300多个新型神经肽。课题组另一大方向是发展综合的质谱方法,包括神经肽表达差异显示、生物质谱成像、组织成像、活体微透析等,研究神经肽在空间和时间的动态分布,化学的转化和序列。研究中要做很多定量工作,课题组又开发了多重等质量同位素定量DiLeu 标签试剂等,实现神经肽、蛋白质的高通量定量;她们合成了可替代商品化iTRAQ和TMT的DiLeu标签试剂,去年已在Analytical Chemistry上发表了12标方法,还将继续发展到36标甚至更高通量。课题组最近用离子淌度分离神经肽,利用多重等质量稳定同元素来定量,在质谱(MS)按照m/z分离的基础上,离子淌度(IM)增加了一个新分离维度,可以区分不同形状和构象的分子。她们用IMS(离子淌度质谱)来检测手性异构体如D-氨基酸修饰,这是种非常独特的翻译后修饰,因为大部分修饰如磷酸化、糖基化、泛素化等都有质量的差别,但D-氨基酸修饰没有分子量的变化,用一般的质谱手段难以检测;而用离子淌度,D-和L-的构象不同,淌度时间不同,从而得以区分。IMS技术在制药行业有很多应用,如有些蛋白和多肽药物只有D-型(DAACP,D-amino acid containing peptide)有活性,L-型没有活性。在质谱成像、代谢组学、生物标志物方面,课题组也开展了很多工作。总体来说,“我们的主要工作是发展质谱技术同应用并行的质谱方法学。”李灵军告诉采访人员。

  由于创建了将多平台的质谱方法用于神经肽和神经生物研究的独特领域,李灵军取得了多项重要研究成果,先后被授予分析化学个人成就奖(匹兹堡会议)、美国国家科学基金委生涯奖、美国质谱学会研究奖、斯隆基金会研究奖, 以及2014 年美国质谱学会Biemann Medal, 并入选中国教育部“长江学者奖励计划”讲座教授。

  为华人质谱学者社区奉献才智

  李灵军于2015年当选为2015-2017年美国华人质谱学会主席,任职仅一年,李灵军和她领导的CASMS团队就把在北美举办世界华人质谱会持续多年的呼声变成了现实。该会议以前被认为在北美举办困难重重,这次在美成功举办是几届CASMS 质谱同仁长期努力和大陆,台湾及香港质谱学会大力协助的结果,也同李灵军无私奉献的精神、举重若轻的组织协调能力、以及她本人在华人质谱界的影响力是分不开的。

  从参与聚餐到担任CASMS主席

  美国华人质谱学会(CASMS)于1980年成立于纽约,刚开始的美国华人质谱学会仅仅只是19人的“聚餐”,现在已壮大成为一个拥有1000多名会员的学会,学会委员会的分工更加细化,组织的活动也愈加丰富多彩。

  “刚开始接触CASMS,是参加1999年达拉斯的聚餐,当时觉得这个学会非常好,大家可以相互交流,每年可以见见老朋友,”李灵军说,“真正开始接触学会工作是在2008年,在台北举办的第二届世界华人质谱会请我做摘要评审的工作,2009年费城活动时参与了career workshop,当时邀请了我、牟一萍、王英琪、童华宜、厉良几位学术和工业界的代表,和参会的研究生及博士后交流职业发展规划;接下来就开始参与CASMS职业发展委员会、组织计划委员会的工作,然后做下届待任主席,直到去年成为CASMS主席。”

  1999年ASMS会议期间聚餐,达拉斯,左一为李灵军

  2009年ASMS会议期间职业发展研讨会,费城,右二为李灵军

   “正如你所说,CASMS主席工作事无巨细,需要亲力亲为做很多事情”,李灵军感慨地谈到体会,“但学会里有很多热心的会员、理事会、董事会成员,大家平时都很忙,但都会抽时间义务为大家做工作。我觉得和一个优秀的团队一起工作,让学会不断发展壮大,这种感觉非常棒。”李灵军说。

  与过去相比,现在的CASMS理事会分工更细,除了现任主席、下届待任主席,还有财务、秘书等。谈到此,李灵军也谈到了中美组织华人质谱活动的差异,在北美办活动没有政府或者高校支持,科研基金里也没有会议费等列支,完全靠赞助商来赞助,所以积累活动必需的资金变得很重要,CASMS设立了财务和筹款委员会。保持和北美、中国大陆、台湾、香港等学会及成员的联系也很重要,CASMS设立了成员联络委员会、职业发展委员会。组织计划委员会的主要工作是组织每年ASMS期间周二的年会和晚宴。每个项目还分设sub committee。“我的主要工作就是协调这样一个多组织的团队。”每一年CASMS都召开多次电话会议,现在还新增了微信群。每次年会举办半年前就开始准备,包括选址,经费预算,筹款,做整个年会期间的计划等;而2016年主要是世界华人质谱大会的筹备。

  随着会员发展到1000余人,聚餐会也达到了400余人,会员之间难以开展更深入的交流;同时CASMS也希望学会对质谱的发展产生更有影响力的作用。所以CASMS从去年开始发展了更系统的活动,如资深会员联络的活动,比如今年6月6日周一晚的小型招待会(Monday Networking Night),重点是促进工业界和学术界更紧密的合作和交流。本次邀请了学术界独立的PI、产业界的部门经理或资深科学家;今年还包括大陆、香港、台湾来的学者;还邀请了ASMS做口头报告的优秀博士生和博士后(注:ASMS每一个主题分会有100多个海报,但每个主题只选择6个口头报告)。这种资深人士的小范围交流可以促进深入的合作,比如学术界发展了一种方法或技术,可能为制药等产业界提供实质性的帮助。再比如产业界需要做代谢组或蛋白抗体等方向的暑期实习生,但他们不知道到哪里去找,同学术界的教授交流相互了解后,就可以有的放矢地去找;对学生来说也很有帮助,因为投简历找工作可能并没有这样清晰的目标。

  CASMS每年也会组织一些职业发展的研讨会。这类研讨会一般分为两种,一种是面向广大的研究生和博士生,邀请工业界、学术界资深经理或学者,以及政府(如FDA)工作人员,选择不同的主题,以座谈形式同大家分享自己的经验,为年轻学者答疑解惑,比如去年有70多个参会者。另一种针对刚入教职的学者,由那些已具有终身教授资格的教授同大家讨论,解决难题(比如如何开始建立实验室,申请经费,管理团队等),“主要目的是切实地帮助年轻人;同时也让年轻人表达新的想法和建议,进行学术交流,碰撞火花,促进合作。”李灵军说。

  近年来在网络社区联络方面,CASMS也开展许多活动,比如去年12月由中国质谱学会与美国华人质谱学会联合主办、分析测试百科网承办的 “2015CMSS&CASMS质谱网络研讨会”。“我们组织了学术界、产业界的代表参与了网络研讨会,不仅促进了学术、产业界的沟通,也促进了同国内外质谱工作者的交流与合作。”李灵军说。

       困难重重条件下 首次承办世界华人质谱会议

  世界华人质谱会议,是中国大陆、北美、台湾、香港4个姐妹学会于2006年共同发起组织的,促进各地华人质谱工作者交流并发展彼此的友谊;一般为每2年举办一次,已在大陆举办3次,在台湾举办2次。2016年世界华人质谱会是10年来第一次在北美举办。 “由美国承办的呼声和愿望从第3届开始一直都有,本次举办最主要的动因是去年北京第五届世界华人质谱会时,与李金英、再帕尔、谢孟峡、以及台湾质谱学会的老师们一起讨论做出的决定。”李灵军说。

  为什么世界华人质谱会在北美举办困难重重?原因是:在大陆和台湾举办学术会议常有政府的支持,还有很多资源(比如学校几乎免费的场馆、志愿者等),科研经费中还可列支一定比例的会议经费用于会议注册费和会议补贴;而美国教授团队都较小,没有政府、学校等在经费、资源和人力上的支持;比较而言赞助商的赞助费也比国内少很多,而国外的场租和餐饮费用更高;尊重北美长期的习惯会议也仅能收取几十美元的注册费。在此条件下,搞很大规模的活动是不现实的,所以李灵军去年拍板承办会议时就先说:“大家的期望值不要太高,但是我们会尽力办一个有特色的会议”。

  “我了解所有的筹备组织工作都要亲自动手操办,如安排会议流程,邀请演讲人,制作历史回顾的ppt,会场餐厅安排,制作横幅等等,不过有CASMS这个平台和团队很重要。”李灵军说,“我们讨论过多种方案,最后确定放在ASMS会议期间。这也是受到去年BCEIA期间举办第五届世界华人质谱会的启发,这样路费不用单独核算,也省时省力;所以我们组织了仅有一天的学术交流活动,活动中的报告更精简,但也更突出特色。”

  “在报告的安排上,我们的初衷是多些研讨,做一个交流的平台。我们和几个姐妹学会商量分配了各自的名额,比如大陆有14个名额(最多的名额),让各学会推荐那些最能够反映质谱发展和应用现状的,并覆盖一定广度和深度的报告,同时也给予年轻学者更多报告的机会。”学术交流部分包括7个演讲主题,30多个报告。第1个主题是分享各学会发展的历史、现状和未来,接下来包括:质谱基础理论、样品制备、大分子、小分子、蛋白质组学、代谢组学等方面。北美有不少资深学者把报告机会给了年轻人,他们自己就来为各分主题环节做主持,并引导讨论。每个报告人要在仅有的8分钟里完成演讲,并保证2分钟的提问交流环节。各学会互换礼物也是一个精彩环节,当天晚上在烤肉餐厅的聚餐更是把气氛推向高潮。接下来的周一酒会及周二的年会,给大家更多的交流沟通机会。”

  6月4日世界华人质谱会当晚的聚餐

  从听到的反馈来讲,大家对会议上简短的报告形式评价也很好,因为“报告越简短就越拣重要和精华的,8分钟的报告成为一个引子,激发大家对自己感兴趣的领域私下再做更深入的交流。由于这几天ASMS会议的报告、公司的用户会报告都是很长时间的,华人质谱会简短的报告形式既引发兴趣,又听起来不累。”李灵军总结说。

  世界华人质谱会上,提问和回答的环节

  世界华人质谱会上,幽默回答引来轻松笑声

  北美质谱研究热点:高通量 高灵敏度 小型化 质谱成像

  笔者请李灵军谈谈美国质谱当前的研究热点,她表示每个人的看法不尽相同,她个人感受的热点包括以下几个方面:

  1、质谱用于高通量组学。目前多种组学研究中质谱都在发挥重要作用,如蛋白质组学、代谢组学、系统生物学、生物标志物发现等等,而最后都要落脚在转化医疗上。对于每一种疾病,每一次诊断、治疗和预后,如果能综合分析多种组学的结果,会大幅推动转化医疗的进展,而这要求质谱分析更快、通量更高。“我们合成的多重等质量同位素定量DiLeu 标签试剂,目标也是让转化医学能够真正地实现快速高通量检测与分析,而这个目标的达成也要依靠未来质谱仪器的进一步发展”,李灵军说。

  2、单细胞蛋白质组和代谢组学。要想让质谱真正为生物学家服务,就需要解决在生物领域的难题,但目前与免疫法相比,质谱虽然获得的信息量大,但在灵敏度、分析通量、分辨率方面,还有很大的提升空间。

  3、小型质谱。小型质谱在POCT即时检验方面有应用前景,对特定目标物,可进行快速、原位的检验。

  4、质谱在分子成像方面的应用。蛋白质组学、代谢组学、神经肽、包括药物输送等,都可以和质谱成像结合。 “在质谱成像领域,近期比较快速获得应用的一个发展方向是DESI,可以在常压下进行活体检测,比如检测易于离子化的脂类lipids,肿瘤组织的脂类表达和正常组织不同,所以用质谱成像的方法可以帮助外科大夫在手术中精确地切除肿瘤组织,Cooks和哈佛医学院正在开展此项合作。”李灵军说,“另一个方向是做MALDI成像,但由于MALDI在真空下进行,需要进行较长时间的样品制备,所以不可能是活体检测,但可以用MALDI做组织切片(tissue biopsy bank)成像。以前病理切片库都仅使用观察技术,现在可以加上各种生物分子(如脂类、蛋白等)的信息,如果用MALDI成像发现了一些生物标志物,可以此标志物为目标物做免疫分析或ESI+MRM的定量,最后发展出用血液、体液、尿液等比较方便获得的生物样本来检测的快速方法。肿瘤组织在不同的病变阶段,切片会呈现不同的信息,所以用MALDI成像建立组织切片bank对临床也将有很大作用。毕竟DESI检测的多是小分子,而MALDI能观察到更多的大分子。所以在质谱领域,没有一个单一的平台能解决所有的问题,这也是为什么这么多厂家、不同型号的仪器都有自己特殊的功能和用途,所以我们往往需要一个综合的平台。”

  说到MALDI质谱成像,李灵军还分享了自己实验室一项重要的技术进展。在很多人的认知中,MALDI只能产生单价态离子,近年来美国Wayne State University 的Sarah Trimpin 率先报道MALDI也可以产生多价态离子。李灵军的实验室通过选择不同的基质,可用MALDI获得多价态的离子,甚至可以获得18价态的离子;同Orbitrap质谱联用后,可以获得更高的分辨率,比如目前可以做原位的蛋白测序,接下来可以进一步与MALDI质谱成像联用。

  谈到质谱未来十年的发展趋势,李灵军认为,不管是标记还是非标记的技术,用质谱做定量都是重要趋势。在美国医疗上已经大幅使用三重四极杆类质谱,尤其是临床实验室在广泛地使用LC/MS/MS做定量,比如新生儿的筛查项目。

  中美质谱研究比较:应用研究差距不大 仪器研究差距大

  李灵军谈到自己的几点印象:首先中国质谱应用研究近年来发展很快,同美国的差距越来越小。其次从广泛的层次来讲,目前的差距主要是国内的课题组跟踪研究相对较多,原始创新较少,在新想法、新应用方面还有差距。第三是有些课题组已经做出很多顶尖的工作,这些顶尖实验室的工作和国外已经没有太多差距。因为现在国家的支持力度很大;而且国外的学者不断回国,也带来更多思想和方法上的更新。李灵军本人培养的四位学生已回国,分别在BPRC国家蛋白质组学中心,天津医科大学,武汉理工大学和中国药科大学开展研究工作。

  “原创工作的主要动力经常来源于应用上解决某个问题的需要。”李灵军道出了原始创新工作的真谛,“比如我们做分子成像时,单价态串联质谱的多肽裂解效率不够高,ESI最大的好处就是它是多价态,有更多的地方可以碎裂,所以序列信息更丰富;但是我们做组织成像需使用MALDI,虽然传统观念认为MALDI仅能获得单价态离子,但我们特别希望得到多电荷的离子,为解决这个问题,我们参考了Trimpin实验室的相关技术,用了不同的基质来获得多价态的离子。同样,我们在比较神经肽组学和高通量定量的要求驱动下发展了DiLeu多重等质同位素标签试剂。所以很多时候是生物学应用驱动了技术的发展,我们不是在一个真空里发展技术,而是需要有一个实际的应用来驱动质谱技术的发展与改进,从而真正地解决生物问题。”

  李灵军认为,在仪器学研究方面,中国和美国的差距还很大。美国有很多研究团队专门研究仪器硬件,国内这种团队相对少一些,可能同基金和追求发文章等有关,比方说,国内很强调影响因子,大家都去追求发《Cell》、《Nature》、《Science》,这同包括评职称的各种评价紧密挂钩。如果要追求发这类文章,必须要同生物学的问题相结合。而美国知名的研究质谱仪器的教授Cooks也会在影响因子仅有1.8的《Analytical Method》上发文章;因为只要有人来读,就不必过分强调影响因子。如果国内不能对这方面的工作给予合理的价值评估,那么科研人员在仪器创新方面的积极性就会相对较小。

  从质谱仪器研发方向来看,李灵军认为国内发展小型质谱会更快。因为在国内,食品安全、环境监测方面有大量实时实地检测的需求,不需要仪器很复杂,但需要快速给出答案。但在大型科研质谱仪器购置方面,投资购买国外的产品还将是未来很多年的主流。

  华人在国际质谱舞台的影响越来越大

  说起华人在国际质谱界的影响力,李灵军认为,影响力越来越大是有目共睹的,主要体现在四个方面:

  第一,越来越多的华人质谱工作者获得重要奖项。比如加州大学河滨分校化学系教授汪寅生和李灵军本人,都曾获质谱界重要奖项Biemann奖章;目前为止已有8位华人教授曾获得ASMS年度研究奖等,这些奖项都颁给了当时阶段最出色的研究者。

  第二,越来越多的华人在各种科学社团中担任重要职位。比如普渡大学的瑕瑜任 ASMS 2015-2017年的秘书,威斯康星大学葛瑛任ASMS 2016-2018年的财务主管,约翰·霍普金斯大学张会任全球HUPO 2016-2018的理事会成员,加利福尼亚大学尔湾分校的黄岚、芝加哥大学的赵英明教授以及李灵军均担任美国HUPO 2016-2018的董事等。

  第三,华人质谱学者的声音被更多地听到。比如对ASMS或者HUPO这些有影响的质谱会议,由华人来做组织者,对该领域未来的发展将会产生指导性的影响与贡献。NIH也会咨询华人质谱学者,讨论对未来分析化学领域的建议,制定基金资助的方向等等。

  第四,有很多华人科学家和质谱工作者创办了质谱相关的技术或产品公司,从另一个层面对全球的质谱发展产生积极的影响和推动的作用。

  编辑手记

  现在有越来越多的像李灵军一样活跃在学术界的女性学者,她们巾帼不让须眉,甚至开辟全新独创的领域,并获得各种分量绝对十足的奖项。在社团组织工作上,她们用天生的亲和力和细心条理的组织能力,举重若轻地组织完成了很多男士都难以完成的重大活动。在生活中,她们还扮演了更多的出色角色。比如脱去工作的外套,李灵军的兴趣爱好很接地气,喜欢民谣、文学、旅游、美食,享受亲自下厨的乐趣,以及和家人朋友放松的时刻。我们衷心期望这位谦逊美丽的杰出女学者未来的事业越来越好。

  附:李灵军简介


李灵军

       李灵军2000年于美国伊利诺伊大学香槟分校获得化学博士学位, 之后在美国太平洋西北国家实验室和布兰迪斯大学进行博士后研究。2002年起到美国威斯康星大学麦迪逊分校任教,现任该校药学院和化学系双聘教授, 并获该校Vilas 杰出成就教授称号。

  李灵军教授致力于生物分析科学以及质谱相关技术的研究, 主要涉及的领域有神经肽组学、蛋白质组学、代谢组学等。主要研究方向包括质谱与微尺度分离技术的联用,神经肽与蛋白质的高通量定量表征,生物分子质谱成像,离子淌度质谱对分子结构与构型的解析等。李灵军课题组在生物分析化学领域的贡献主要在构建基于高灵敏度质谱多维分析平台, 并应用此平台发现300多个新型神经肽, 开发了多重等质量同位素定量DiLeu 标签试剂等,在高水平杂志上发表论文190多篇, H-因子53, 受邀学术报告170余场。

  李教授先后被授予分析化学个人成就奖(匹兹堡会议)、美国国家科学基金委生涯奖、美国质谱学会研究奖、斯隆基金会研究奖, 以及2014 年美国质谱学会Biemann Medal, 并入选中国教育部“长江学者奖励计划”讲座教授。李灵军教授先后担任美国质谱学会教育委员会成员, 美国质谱学会Asilomar 会议委员, US HUPO 董事会成员,及英国皇家化学学会Analytical Methods副主编。 李灵军教授现任美国质谱学会杂志(Journal of The American Society for Mass Spectrometry) 编辑委员会成员以及美国华人质谱学会会长。


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